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DPP-4抑制剂的降糖机制及药物种类

2016-11-23
        糖尿病是世界发病率增长最快的疾病之一,其中最主要的类型是II型糖尿病。作为II型糖尿病的治疗药物,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂使得糖尿病的治疗有了新的突破,目前正广泛应用于临床。本文阐述了DPP-4抑制剂对II型糖尿病的作用机制,并对目前应用于临床的含有DPP-4抑制剂的药物进行了介绍。
        DPP-4是一种体内的酶,主要作用是在分解体内的蛋白质,其中一种就是胰高血糖素样肽-1(GLP-1),它由肠道细胞分泌,可以通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。与GLP-1类似物对体内血糖的调节机制类似,DPP-4抑制剂通过使DPP-4失活而抑制GLP-1被降解,从而发挥降血糖作用(如图1)。
DPP-4降糖机制
图1. DPP-4作用机制
DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的对比见表1。
表1. DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的对比
参数
DPP-4抑制剂
GLP-1受体激动剂
给药方式
口服
注射
作用机制
抑制GLP-1降解,提高内源性活性GLP-1浓度,
改善饮食相关的胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌
GLP-1类似物,外源性激活GLP-1受体,
提高胰岛素分泌,降低胰高血糖素释放
增加β细胞量
对体重影响
不影响体重
降低体重
胃肠道副作用
无明显胃肠道副作用
胃肠道副作用非常常见
低血糖发生率
 
与GLP-1受体激动剂相比,DPP-4抑制剂有着明显的优势。目前,市场上常用的DPP-4抑制剂类型以及其相关信息见表2。
表2. DPP-4抑制剂药物分类与性质
性质
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
活性GLP-1水平的增加
2倍
3倍
2~3倍
4倍
2~3倍
达峰时间(h)
2
1.75
1~4
1~2
1~2
半衰期(h)
12.4
2~3
2.5
120
21.4
24h对血浆DPP-4活性的抑制
80%
80%
70%
80%
80%
主要排泄途径
肝、肾
胆汁、肠道
获批时间
FDA,2006
欧盟,2007
FDA,2009
FDA,2011
FDA,2013
中间体
氨基苯丁酸衍生物
3-氨基-1-金刚烷醇
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸
3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮
2-[(6-氯-3,4--3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈
 
        目前利用该种类型的药物控制血糖水平已经取得了一定进展,特别是与其他药物,如二甲双胍、磺脲类等联用,效果比较稳定。如西格列汀在2006年被获准上市,其与二甲双胍联用在2007年也获得了美国FDA的批准。
        不良反应方面,临床最常见的是鼻咽炎、上呼吸道感染和头疼。在2006年3月~2009年2月,服用西格列汀或者其与二甲双胍联用出现了19例急性胰腺炎,发生率为21%,但由于糖尿病本身就容易引起胰腺炎并发症,所以还不能说明西格列汀与胰腺炎之间的关系。另外,有研究证实DPP-4不但能控制血糖水平,而且对心脏和冠状动脉也有一定的保护功能。其中利格列汀更是主要从粪便排泄,使用时无需进行定期的肾功能检查和相应调整用药剂量,更便于开处方。
        II型糖尿病是由多重机制导致的疾病,患者胰岛α细胞及β细胞功能异常,传统药物存在血糖控制不佳、易发生低血糖以及体重增加的风险。DPP-4抑制剂是针对肠促胰岛素系统开发的降糖药,可以葡萄糖依赖性地降低血糖,降低低血糖发生率,并且不影响体重,与传统药物相比,其耐受性好、效果显著、服用安全性高,已经成为糖尿病药物研究开发的热点,未来DPP-4抑制剂应用发展方向更倾向于在糖尿病早期与其他降糖药物联合用药。
相关链接:3-氨基-1-金刚烷醇
                    糖尿病药物维格列汀的合成工艺