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糖尿病药物Januvia及其组合制剂扩展标签请求被FDA驳回
2017-04-13
来源：转载自第三方
2017-4-13
近日，美国默克制药接收到FDA对其Januvia（捷诺维，通用名：Sitagliptin，西他列汀）及组合制剂Janumet（西他列汀/盐酸二甲双胍）、Janumet XR（西他列汀/二甲双胍缓释片）补充新药申请（sNDA）的正式拒绝。该补充申请中，默克制药计划将TECOS研究的心血管数据写入药物说明书。
Januvia是全球首个上市的DPP-4抑制剂类降糖药，2006年11月在美国获批上市以来，目前已在全球80多个国家获得批准。Januvia及其组合制剂的适应症为辅助饮食及锻炼改善2型糖尿病成人患者的血糖水平，不适用于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者。同时也没有在伴有胰腺炎患者中开展过研究，对会否加重胰腺炎症状仍然未知。
DPP-4是一种可以分解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的酶，GLP-1由肠道细胞分泌，可通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。DPP-4抑制剂通过使DPP-4失活而抑制GLP-1被降解，从而发挥降血糖作用。除西格列汀之外，此类药物获批的还有维格列汀（中间体3-氨基-1-金刚烷醇）、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等。目前利用该种类型的药物控制血糖水平已经取得了一定进展，特别是与其他药物，如二甲双胍、磺脲类等联用，效果比较稳定，但也存在一定的风险。
Januvia及Janumet、Janumet XR的风险提示：
Januvia®（西他列汀）
（1）Januvia禁止用于对西他列汀具有超敏反应的患者中，因为已有上市后报告显示，该药物会导致某些超敏反应，这些反应往往出现在用药后的前三个月内；（2）Januvia也出现了上市后急性胰腺炎的报告，包括出现了致命及非致命的出血或坏死性胰腺炎症状；（3）Januvia与易产生低血糖症的磺脲类药物或胰岛素联用会增加低血糖的发生率，所以联用时，需要降低磺脲类药物或胰岛素的使用剂量；（4）已有上市后报告显示Januvia会加重损害肾功能，包括会导致急性肾衰，多数患者是由于使用剂量不对导致。因此在服用Januvia前，建议进行肾功能的检测，并在之后定期进行肾功监测，严重肾功能不全患者及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者需要进行药物剂量的调整；（5）临床研究中，Januvia单药治疗或联合治疗的患者，相较安慰剂组，更容易出现的不良反应是上呼吸道感染、鼻咽炎和头痛。
Janumet®（西他列汀/盐酸二甲双胍）、Janumet XR®（西他列汀/二甲双胍缓释片）
（1）乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的风险因素包括肾功能损伤、特定药物的使用、年龄超过65岁、经历过放射诊疗、急性充血性心衰、肝损伤或酒精摄入过量。会导致死亡、体温下降、低血压、心动过缓，该症状的出现常没有征兆，伴随症状为身体不适、肌肉疼痛、呼吸抑制、嗜睡、腹痛；（2）低血糖。相比安慰剂，西他列汀与易产生低血糖症的磺脲类药物或胰岛素联用会增加低血糖的发生率，所以联用时，需要降低磺脲类药物或胰岛素的使用剂量。
一直以来，DPP-4抑制剂格列汀类对于心血管系统的影响存在很多争议。Januvia在一个叫做TECOS的IV期安全性临床试验中显示，与安慰剂相比没有增加心血管事件风险，在次要终点中也没有增加心衰住院风险。Januvia的"无心脏安全性问题"显得十分难能可贵，因此默克一直希望在Januvia标签中增加"无心脏安全性问题"，但是FDA因为种种原因拒绝了该请求。默克方面表示，收到完整回复函后，已经开始审核并将与FDA进行下一步沟通。
相关链接：3-氨基-1-金刚烷醇
1,1-二甲双胍盐酸盐
1,1-二甲双胍盐酸盐
本文由苏州亚科科技股份有限公司编辑
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