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昆明植物所肖国志课题组JACS:结核分枝杆菌甘露糖帽脂阿拉伯甘露聚糖101糖的人工合成

2024-01-26 来源:转载自第三方

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一个古老而迄今依然威胁人类健康的重要疾病和重大公共卫生问题。根据世界健康组织报告,仅2019年,全球结核病死亡人数超过100万,新发结核病例约1000万。此外,出现耐药结核病、广泛耐药结核病和人类免疫缺陷病毒共感染进一步恶化了结核病的治疗。现在,结核病的治疗往往需要周期长和昂贵的过程。目前,预防结核病的疫苗只有一种卡介苗疫苗。然而,卡介苗疫苗只对儿童有良好的预防效果,对成年人的有效率在0%到80%之间波动变化。因此,开发新的、有效的药物和疫苗来治疗和预防结核病仍然迫切和重要。

脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)是发展治疗结核病药物,疫苗和诊断的重要分子。然而,由于非均一性的问题,从结核分枝杆菌细胞壁上分离提取高纯度的和结构均一的脂阿拉伯甘露聚糖非常困难。化学合成是解决脂阿拉伯甘露聚糖获得性问题的一个重要手段。因此,过去的二十多年,有各种不同的策略被开发用于化学合成脂阿拉伯甘露聚糖。然而,高效化学合成大于100个单糖的脂阿拉伯甘露聚糖尚未被报道,也是糖化学合成领域一直存在的一个挑战性科学难题。近日,中国科学院昆明植物研究所肖国志(点击查看介绍)课题组通过该课题组自己发展的基于糖基邻(1-苯基烯基)苯甲酸脂(PVB)的一锅糖苷化反应策略(Nat. Commun. 2020, 11, 405;Chem. Sci. 2021, 12, 5143),模块化高效合成了结核分枝杆菌甘露糖帽脂阿拉伯甘露聚糖101糖。同时,子结构多糖序列18糖、19糖和27糖也被合成用于构效关系研究。

图1. 结核分枝杆菌甘露糖帽脂阿拉伯甘露聚糖101糖和子结构18糖、19糖和27糖的人工合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

该合成路线具有以下亮点:1)通过糖基N-苯基三氟乙酰亚胺脂(PTFAI),糖基邻炔基苯甲酸脂(ABz)和糖基PVB给体的组合实现了线性和分支寡糖片段的高效组装;2)采用氢键介导的苷元递送策略,以5-O-(2-喹啉羰基)为导向基团实现了8根1,2-cis-Araf-(1→2) 糖苷键和2根1,2-cis-Araf-(1→5)糖苷键的高立体选择性构建;3)通过基于俞氏糖苷化反应和PVB糖苷化反应的组合发生汇聚式的[(18+19)×2+27]正交一锅糖苷化反应完成了目标分子101糖的高效合成。

该研究成果的第一作者为博士研究生马雨欣和张云琴博士,通讯作者为肖国志研究员。该项工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金和云南省基础研究计划重点项目等的大力资助。


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