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医药领域分子探针的重要性

2015-08-04 来源:亚科官网

关键词:医药;分子探针

分子探针指能精确回答生物问题的化合物。自人类基因组破解后,可能的靶点大量出现,筛选技术也随之高速发展。尤其是美国国立卫生研究院(NIH)2004年的医学研究蓝图计划开始后,美国大学从事化学生物学研究和其下游的新药开发迅速升温。这个计划资助美国一些大学合成了近50万类药化合物,使生物学家有了大量可筛选的小分子库。这个项目发现了大量分子探针,但由于经费问题好像已经停止。
分子探针和药物分子有本质区别,因为二者的使用目的不同。药物分子必须安全有效,活性、选择性高低以及机理是否清楚是次要因素。而分子探针必须能准确回答一个生物问题,所以必须满足高活性、高选择性、机理清除等条件。但早期的探针经常达不到这些要求,尤其是选择性。最有名的是激酶抑制剂staurosporin,几乎抑制所有的蛋白激酶。所以尽管它抑制PKC的活性很高,但它的生物活性无法归结到抑制PKC。多个被广泛使用但选择性差的分子探针,这些化合物根本不能叫做探针,实际应该叫分子铁锤因为在使用浓度很多靶点功能被干扰。用这样的探针做研究只能产出错误科学信息。
一个合格分子探针至少要达到体外酶活性<100 nM,对同族蛋白选择性至少高于30倍,应该在制药工业的标准脱靶蛋白组(如CEREP panel)进行活性鉴定,在细胞实验有<1 uM的靶点相关活性。每个靶点最好有两个结构不相干的相同质量探针,并有配套的阴性对照(即结构相似但无活性)。
分子探针对化学生物学十分重要,和基因手段比化合物可以快速看到靶点在蛋白水平、不同剂量、短暂抑制下的功能变化。好的分子探针可以作为药物开发的先导物,甚至药物。而从事化学生物研究的小组一般也没有太多合成和药化资源,所以优化能力非常有限。通过这个机制发现的探针即使勉强通过最低标准也有很多缺陷。真正的优质探针还是在制药工业界,但由于竞争原因很多这些优质化合物不能被广泛使用。
来源:生物谷Bioon.com