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Science | 肝脏糖原合成与脂肪合成对抗:UDPG通过阻断S1P开辟治疗NAFLD新途径

2024-03-04 来源:亚科官网

本文转自生物探索
引言
当前社会人们摄取了大量的食物,并让他们的肝细胞承担以糖原或脂质形式储存多余葡萄糖的生理任务。尽管这两种形式的能量储存很重要,但肝细胞选择糖生成或脂肪生成进行葡萄糖碳储存的方式尚不清楚。
2024年2月16日,中国医学科学院/北京协和医学院/华中科技大学黄波团队在Science 在线发表题为“Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG”的研究论文,该研究发现糖生成利用其中间代谢物尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)拮抗脂肪生成,从而引导小鼠和人类肝细胞将葡萄糖碳作为糖原储存。
潜在的机制涉及UDPG转运到高尔基体,在那里它与1号位点蛋白酶(S1P)结合并抑制S1P介导的固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的裂解,从而抑制肝细胞中的脂肪生成。与这一机制一致,UDPG对小鼠模型和人类类器官治疗非酒精性脂肪肝疾病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)有效。这些发现表明了改善肝脏脂肪代谢紊乱的潜在机会。


糖生成和脂肪生成是细胞储存能量的两种基本途径。食物消耗后,基本能量分子葡萄糖通过门静脉转运到肝脏,留给肝细胞的生理任务是如何处理过量的葡萄糖。胰腺β细胞产生的胰岛素引导肝细胞通过糖生成作为糖原储存葡萄糖分子或通过脂肪生成作为脂肪储存葡萄糖分子。糖生成由葡萄糖-6-磷酸(G6P)开始,葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖-1-磷酸(G1P),并通过糖原合成酶将葡萄糖从尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)转移到糖原。在脂肪生成过程中,葡萄糖通过糖酵解氧化生成丙酮酸,丙酮酸随后在线粒体中转化为柠檬酸盐。然后柠檬酸盐被运送到细胞质中,在那里它被分解成乙酰辅酶A (acetyl-CoA)和草酰乙酸。胞质乙酰辅酶A通过乙酰辅酶A羧化酶(ACACA)和脂肪酸合成酶(FASN)合成脂肪酸。尽管这两种形式的能量储存很重要,但葡萄糖选择糖生成或脂肪生成进行碳储存的方式仍不清楚。


肝糖生成通过UDPG阻断S1P拮抗脂肪生成(Credit: Science)
糖原和脂肪储存的主要区别可能在于它们在降解过程中对活性氧(ROS)供应能量的调节。脂肪酸的氧化降解通过逆向电子传递导致ROS生成。然而,糖原分解通过促进戊糖磷酸途径产生NADPH[烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)的还原形式],从而增强ROS清除。因此,通过脂肪生成储存葡萄糖可能会带来潜在风险,因为ROS水平升高会导致脂肪变性,并进一步诱发非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。为了避免这种情况,肝细胞可能优先使用糖生成来储存葡萄糖,从而在需要时提供能量。研究人员假设糖生成是通过拮抗脂肪生成来优先进行的。该研究表明,糖生成的代谢中间体UDPG可以被转运到肝细胞的高尔基体,在那里它与1号位点蛋白酶(S1P)结合,抑制S1P介导的甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的裂解,从而抑制脂肪生成。



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